Онкогематология — область медицины, находящаяся на стыке гематологии и онкологии, изучающая злокачественные заболевания кроветворной системы – гемобластозы, а также пре-злокачественные (способные к перерастанию в злокачественные) миелодисплазии, их причины (этиологию) и механизмы развития (патогенез), их естественное течение, диагностику, лечение и прогноз.
Проблема диагностики и лечения онкогематологических заболеваний остается актуальной. Сохраняется высокая частота возникновения лейкозов (7-8 человек на 100 тысяч населения), злокачественных лимфом, а также множественной миеломы и лимфомы Ходжкина (4-5 человек на 100 тысяч населения). Заболеваниями этой группы часто страдают молодые трудоспособные люди. В большинстве случаев происходит ранняя инвалидизация таких пациентов. Лечение пациентов комплексное, длительное (годы) и дорогостоящее, что обуславливает большие финансовые затраты со стороны как государства, так и родственников пациентов. [1]
Ведущее место в лечении онкогематологических заболеваний занимает химиотерапия. Комбинация нескольких цитотоксических препаратов называется полихимиотерапией (ПХТ). Онкогематология динамично развивается и в последнее десятилетие были внедрены новые лекарственные средства, выработаны дифференцированные подходы к лечению острых лейкозов, обновлены протоколы ПХТ, усовершенствованы методы сопроводительной терапии. Вместе с тем, несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении заболеваний крови, нерешенных проблем в этой области все еще очень много. У 20-30% пациентов встречаются первичная химиорезистентность и/или рецидив заболевания, что в большинстве случаев связано с плохим прогнозом.[2,3]
Возможный путь к решению перечисленных выше проблем: интенсификация химиотерапевтического воздействия, целью которого является максимально радикальное воздействие на злокачественный процесс и вывод пациента в длительную ремиссию за максимально короткий срок лечения [3]. Основным препятствием в этом направлении является развитие у ряда пациентов тяжелых нарушений функций органов и тканей, обусловленных низкой селективностью воздействия химиотерапевтических препаратов: глубокой продолжительной панцитопении, токсического повреждения печени, почек с выходом на синдром полиорганной недостаточности. Возможность развития фатальных осложнений на фоне проведения высокодозных ПХТ заставляет постоянно давать оценку соотношению «польза/вред» для пациента и лимитирует возможность подобной интенсификации терапии, обуславливая необходимость дальнейшего усовершенствования комплексной интенсивной терапии.
С целью интенсификации лечения острых лейкозов с 2012 года в Республиканском центре гематологии и пересадки костного мозга в клиническую практику был внедрен протокол «7+3 с эскалированными дозами антрациклинов». Протокол предназначен для лечения пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с впервые диагностированным острым миелобластным лейкозом М0-М2, М4-М7 по ФАБ-классификации. Отличие протокола заключается в применении более агрессивных схем индукции и консолидации ремиссии. Для пациентов из групп промежуточного и высокого риска предусмотрено проведение аутологичной либо аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Всем пациентам в периоде консолидации не зависимо от группы риска выполняется мобилизация и забор ауто-ГСК. Длительная поддерживающая терапия не проводится. Данная программная терапия позволяет сократить сроки лечения до 7-9 месяцев.
Также в нашем центре увеличилось количество проводимых трансплантаций ГСК. Лидерство принадлежит аутологичным пересадкам. В 2012 году произведено 84 аутологичных и 8 аллогенных трансплантаций ГСК (рисунок 1)
Рис. 1 - Динамика роста количества выполненных пересадок в год (Республиканский центр гематологии и пересадки костного мозга, г. Минск, 1994-2012гг.)
Перед проведением трансплантации выполняется кондиционирование – высокодозное полихимиотерапевтическое воздействие на организм пациента. Режимы кондиционирования (РК) бывают 2 видов: миелоаблативные (MAC) и немиелоаблативные (RIC). Целью миелоабалтивных РК является полное уничтожение клеток костного мозга реципиента и обеспечение стойкого приживления трансплантата. При таких режимах достигается максимальный противоопухолевый ответ, что является основным в лечении пациентов с гемобластозами. Однако, повышается как лекарственная токсичность самого химиотерапевтического воздействия, так и необходимость массивной интенсивной терапии в посттрансплантационном периоде. С целью снижения токсического гематологического, а так же висцерального эффекта активно начали внедряться РК сниженной интенсивности – немиелоаблативные РК. [4-7]
Соотношение токсичности и противоопухолевого эффекта при различных методах лечения представлен на рис. 2.
Рис. 2 - Соотношение токсического и противоопухолевого эффекта в лечении онкогематологических заболеваний. Peter Dreger,EBMT 2013
Печень играет ключевую роль в биотрансформации и клиренсе многих химических веществ, в том числе и цитостатиков [8]. Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта: прямое повреждение гепатоцитов и/или блокада тех или иных метаболических процессов в печени. Прямая гепатотоксичность свойственна лекарственным средствам и токсинам, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект», т.е. более высокие дозы или концентрации вещества вызывают более сильное повреждение печени. Кроме того, печень является органом, высокочувствительным к гипоксии и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток, а также в ситуациях, связанных с кислородным голоданием (шок, ДВС-синдром, острая дыхательная недостаточность). В таких случаях, некоторые лекарственные вещества даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень[8-10].
В настоящее время не все механизмы токсического повреждения печени цитостатиками достаточно изучены. Однако известно, что цитостатики могут вызывать любые известные повреждения печени, включая некроз, стеатоз, фиброз, холестаз и поражение сосудов [11-15].
По данным литературы, частота лекарственных гепатитов составляет от 1 до 28 % от всех побочных действий, связанных с медикаментозной терапией. Согласно данным клиники Мейо (США), побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2–5 % госпитализированных пациентов [10].
Вследствие поражения печени тормозятся все ее функции, а особенно детоксикационная и синтетическая. Цитостатики блокируют функцию детоксикации и регенерации клеток, а это способствует накоплению лекарственного средства и усилению повреждающего действия на печень. [16]
В связи с печеночной токсичностью могут потребоваться изменение режима лечения, удлинение интервалов между курсами, а в ряде случаев прекращение лекарственной терапии. Все это также негативно сказывается на психическом состоянии пациентов и результатах лечения.
До 90% проявлений гепатотоксичности включают в себя:
- острый гепатоцеллюлярный гепатит;
- острый холестатический гепатит;
- смешанный гепатит [17, 18].
У различных групп химиотерапевтических препаратов по-разному проявляется гепатотоксичность [10-18]:
- алкилирующие агенты (циклофосфан, иофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил и др.) могут приводить к развитию центролобулярного или перипортального повреждения, холестаза, в ряде случаев на фоне холестаза развивается воспаление;
- антиметаболиты (5-фторурацил — 5-ФУ, 6-меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин) вызывают развитие веноокклюзионной болезни, холестаз и прямое цитотоксическое повреждение гепатоцитов;
- производные нитрозомочевины (BCNU, CCNU) приводят к истощению внутрипеченочных запасов глутатиона, что увеличивает риск окислительного повреждения печени;
- противоопухолевые антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, митоксантрон) повреждают мембрану гепатоцитас образованием свободных радикалов;
- винкаалколоиды и таксаны вызывают различные токсические повреждения печени, включая стеатогепатиты;
- ингибиторы топоизомеразы I (этопозид, иринотекан, топотекан) при биотрансформацииобразуют токсический метаболит SN-38;
- производные платины вызывают стеатозы, стеатогепатиты, венообструктивную болезнь.
- интерфероны, интерлейкины приводят к активации T-киллеров и цитокинов и прямому
- токсическому повреждению гепатоцитов;
- гормонотерапия (тамоксифен, антиандрогены) может приводить к развитию холестаза;
- таргетная терапия (бевацизумаб) в ряде случаев ассоциируется с синусоидальной дилатацией.
Таким образом, в большей или меньшей степени, но каждая группа препаратов, используемых в современном лекарственном лечении злокачественных опухолей, сказывается на функциональном состоянии печени.
В своей работе F. Hirata и соавт. показали важность процессов метилирования для обеспечения функции и целостности мембран гепатоцитов [19].
Глутатион выполняет ряд существенных функций, включая нейтрализацию свободных кислородных радикалов, обмен тиосульфида, хранение и перенос цистеина, конъюгацию и нейтрализацию реактивных метаболитов при биотрансформации ксенобиотиков [20]. Недостаточное содержание глутатиона приводит к повышению восприимчивости к окислительному стрессу. В печеночных клетках недостаток его вызывает также инактивацию адеметионинсинтетазы, что служит причиной дальнейшего истощения глутатиона в печени [21]. С точки зрения доказательной медицины к числу наиболее эффективных в этом отношении препаратов относится адеметионин (Гептрал) [26, 27, 28].
Адеметионин (Гептрал®) – это основной эндогенный донор метильной группы в биологических реакциях трансметилирования [22]. Он участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белка, играет основную роль в синтезе полиаминов и является источником цистеина, необходимого для образования глутатиона – основного эндогенного гепатопротектора (см. рис. 3) [21, 22].
Рис. 3 - Основные метаболические пути с участием гептрала (адеметионина) [по Friedel и соавт., 1989; Stramentinoli и соавт., 1997]
К числу наиболее важных реакций адеметионинзависимого трансметилирования относится синтез белков, гормонов, нуклеиновых кислот, фосфолипидов, нейромедиаторов. В результате угнетения трансметилирования в мембранах гепатоцитов снижается содержание фосфолипидов, падает активность Na/KАТФазы и других белков-переносчиков, что нарушает текучесть мембран, захват и выведение компонентов желчи. Нарушение реакций транссульфурирования уменьшает клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона – эндогенного пептида, таурина и др.), которые, как указывалось, являются главными детоксицирующими субстанциями в отношении эндо и экзогенныхтоксинов, включая желчные кислоты, обладают выраженным антиоксидантным эффектом [23-25, 27].
Недостаточность глутатиона иизменение активности глутатион-трансферазы снижает устойчивость печени к повреждающемудействию свободных радикалов идругих гепатотоксических воздействий [29-31]. Реакции аминопропилированияимеют непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени (синтез полиаминов). В последние годы появились новые данные о гепатопротективном действии адеметионина. Установлено, что он способен вмешиваться в цитокиновый каскад и уменьшать продукцию фактора некрозаопухолей альфа (ТNFα), стимулированную бактериальным липополисахаридом (ЛПС), усиливать синтез физиологического антагонистаТNFα – интерлейкина10 [32, 33].
Кроме того, адеметионин уменьшает продукцию монооксида азота (NO), что способствует снижению NO-опосредованного повреждения печени. [34]
Следует принимать во внимание также антидепрессивные свойства адеметионина.
В клинической практике особо сложной задачей является ситуация, когда причиной развития лекарственной гепатотоксичности является препарат, назначенный по витальным показаниям [35]. Наиболее часто подобная ситуация возникает в случае проведения полихимиотерапии у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, когда отмена лечения опасна из-за возможности прогрессирования. Однако продолжение введения препарата может привести к развитию тяжелой печеночной недостаточности [36]. Кроме того, чаще всего протоколы химиотерапии включают в себя несколько препаратов, что не всегда позволяет определить вещество, вызывающее повреждение печени [10, 35]. С целью профилактики и лечения подобных осложнений проводится комплексная интенсивная терапия сопровождения, которая включает в себя массивную инфузионно-дезинтоксикационную терапию в объеме до 4 л/м2, гепатопротективную, антиоксидантную, антибактериальную, противовирусную, противогрибковую и посиндромную терапию [37]. Нередко приходится прибегать к проведению экстракорпоральных методов лечения (плазмаферез, плазмосорбция, продленная почечно-печеночная заместительная терапия и др.). Эти методы позволяют не только снизить токсический действия на организм химиотерапевтических препаратов, но и расширить границы толерантности организма к специфическим методам лечения, повысить эффективность уже существующих методов химиотерапии, а также при применении гепатопротекторов позволяет повысить разовые и суточные дозы химиотерапевтических препаратов с целью дальнейшего повышения эффективности лечения онкогематологической патологии [38].
Важное клиническое значение имеют предрасполагающие факторы развития лекарственного поражения печени, такие как [39-43]:
- фоновые заболевания печени – наличие острого или хронического заболевания печени;
- генетическая предрасположенность – дефекты структуры или количества ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, что обуславливае индивидуальную чувствительность к препаратам;
- возраст – к лекарственным поражениям печени наиболее предрасположены дети младше трех лет, а так же взрослые старше 40 лет. Также от возраста зависит и тяжесть поражения;
- одновременное применение нескольких лекарственных препаратов;
- предшествующий клинико-фармакологический анамнез – наличие в анамнезе развития лекарственного поражения печени;
- другие причины – метаболический синдром, алкогольная болезнь, диабет, хроническая почечная недостаточность, ВИЧ и др.;
- количество препаратов и их дозировка в составе полихимиотерапевтического воздействия
- наличие в составе комплексного лечения лучевой терапии.
Диагностика лекарственных поражений печени является сложной клинической задачей, что обусловлено рядом причин. С одной стороны это обусловлено отсутствием в настоящее время четких критериев клинико-лабораторной и морфологической диагностики, отсутствует единая классификация и подходы к лечению. С другой стороны, до сих пор не разработаны специфические диагностические тесты медикаментозного поражения печени. Существует несколько критериев, позволяющих подтвердить лекарственный характер гепатита [44]:
- хронология возникновения осложнений;
- регрессирование клинической симптоматики после отмены лечения;
- рецидив осложнения после повторного введения препарата;
- отсутствие другой возможной этиологии;
- результаты лабораторно-инструментальных исследований (биохимический анализ крови, УЗИ, биопсия печени и др.).
Один из методов оценки тяжести гепатотксичности производится путем анализа клинико-лабораторных показателей, приведенных в таблице 1.
Анализ литературных данных показал, что включение адеметионина (Гептрала) в дозе 400 мг внутривенно через 12 часов в комплексную интенсивную терапию существенно улучшает резистентность печени к проводимому химиотерпевтическому воздействию. Во многих случаях при возникновении лекарственного повреждения печени назначение Гептрала позволяло не останавливать проводимое лечение онкогематологического заболевания. Кроме того, доказана эффективность адеметионина в лечении с хронической печеночной недостаточностью в период клинико-гематологической ремиссии. Рекомендованная дозировка Гептрала в данном случае 400-800 мг в сутки назначается курсом на 30 дней, который при необходимости может быть продлен.
Основными показаниями для назначения Гептрала в онкогематологии являются [37,38]:
- желтуха и гиперферментемия с повышением уровня трансаминаз в 5 и более раз при токсическом или вирусном гепатите, холестазе;
- исходная инфицированность онкогематологических пациентов вирусами гепатитов В и С;
- предупреждение гепатотоксичности у пациентов, в анамнезе которых имелось поражение печени при предыдущих курсах ПХТ;
- уменьшение уже развывшихся проявлений гепатопатии;
- планирующаяся высокодозная ПХТ;
- трансплантация костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток.
Таким образом, можно с уверенностью сказать, что рациональные подходы к коррекции метаболических процессов в печени это реальная возможность повысить эффективность лечения и улучшить качество жизни пациентов с онкогематологической патологией. Гептрал (адеметионин) – препарат направленного действия с достоверно изученным на сегодняшний день механизмом действия и доказанной клинической эффективностью. Показан к применению как в качестве подготовки к проведению высокодозного полихимиотерапевтического воздействия и затем в составе поддерживающей терапии, так и на этапе реабилитационного лечения. Возможности препарата заслуживают глубокого экспериментального и клинического изучения.
Литература.
1. Гематология, под. Ред. Н.Н. Мамаева. // Спб., СпецЛит 2011, с.453-468.
2. J. Treleaven, J. Barrett et al. Hematopoetic // Stem Cell Transplantation in Clinical Practice. 2009 pp.47-48
3. Hematopoietic Stem Cells Transplantation, The EBMT Handbook, 2012. p.35-45
4. A. Ramakrishnan, B.M. Sandmaier, Optimizing reduced-intensity conditioning regimens for myeloproliferative neoplasms // Expert Rev Hematol. 2010 February 1; 3(1): 23–33.
5. C.F. Craddock. Full-intensity and reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in AML. // Bone Marrow Transplant. 2008 Mar;41(5):415-23.
6. S.F. Wahid. Indications and outcomes of reduced-toxicity hematopoietic stem cell transplantation in adult patients with hematological malignancies. // Int J Hematol. 2013 May;97(5):581-98.
7. Ringdén O, Erkers T, Aschan J, Garming-Legert K, Le Blanc K, Hägglund H, Omazic B, Svenberg P, Dahllöf G, Mattsson J, Ljungman P, Remberger M. A prospective randomized toxicity study to compare reduced-intensity and myeloablative conditioning in patients with myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. // J Intern Med. 2013 Aug;274(2):153-62
8. McDonnell M.E., Braverman L.E., Patel K.P. et al. Drug-related hepato-toxicity // N. Engl. J. Med. — 2006. — № 354. — Р. 2191-2193.
9. Navarro V.J., Senior J.R. Drug-Related Hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. — 2006. — № 354(7). — Р. 731-739.
10. Paul D. King, Michail C. Perry. Hepatotoxicity of Chemoterapy. // The Oncologist 2001;6:162-176.
11. Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность // Клиническая фармакология и терапия. 2005. Т. 14. № 1. С. 10–14.
12. Кляритская И.Л., Максимова Е.В. Гепатотоксичность в онкологии. // «Новости медицины и фармации – гасроэнтерология» №323 (тематический номер) – 2010
13. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А. Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных // Вестник интенсивной терапии. Интенсивная терапия в онкологии. — 2004. — №3.
14. Курмуков И.А. Лекарственное поражение печени при лечении онкогематологических заболеваний. // Клиническая онкогематология. Январь-март 2010 – том 3 - №1, стр.60-66.
15. Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З. Лекарственные поражения печени // Врач. — 2003. — № 12. — С. 18-20.
16. Yuan L, Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver injury. // Clin Liver Dis. 2013 Nov;17(4):507-18.
17. Lee WM. Drug-induced acute liver failure. // Clin Liver Dis. 2013 Nov;17(4):575-86.
18. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Эффективность гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической терапией. // Опухоли женской рнпродуктивной системы №2 – 2010, стр. 47-52.
19. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Identification and properties of two methyltransferases in conversion of phosphatidylethanolamine to phosphatidylcholine. Proc Natl Acad Sci USA 1978;75: 1718–21.
20. Kretzschmar M., Klinger W. The hepatic glutathione system influences of xenobiotics. ExpPathol 1990;38:145–64.
21. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. Specific loss of the high-molecular-weight form of S-adenosyl-L-methionine synthetase in human liver cirrhosis. Hepatology 1988; 8:1530–4.
22. Cantoni G.L. The nature of the active methyl donor formed enzymically from L-methionine and adenosine triphosphate. J Am Chem Soc 1952;74: 2942–3.
23. Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatology. Principles and practice. – Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag, 2006. – P. 542–562.
24. Скрипник И.Н., Невойт А.В., Ворошилова Т.А. Медикаментозный гепатит у онкогематологических больных: патогенетические механизмы и корригирующая роль урсодезоксихолевой кислоты // Хвороби печінки в практиці клініциста: Матер. наук.-практ. конф. з міжнародною участю (Харків, 1–2.ІІІ.07). — Харків, 2007. — С. 272-273.
25. De Caestecker JS, Jarawi RP, Petroni MU, et al. Ursodeoxycholic acid in chronic liver disease. Cut 1991;32:1061–65.
26. Martinez-Chantar M.L., Garsia-Trevijano E.R., Latasa M.U. et al. Importance of a deficiency in S-adenosyl-L-methionine syntesis in the pathogenesis of the liver injury // Am. J. Clin. Nutr. – 2002. – Vol. 76. –P. 1177S–1182S.
27. Nei S., Signorelli S., Sterna D. et al.The role of ademethionine (S-adenosylmethio-nine) in the prevention of cyclosporine-induced cholestasis // Clin. Drug. Invest. –2002. – Vol. 22. – P. 191–195.
28. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. S-adenosylmethionine (AdoMet) supplementation for treatment of chemotherapy-induced liver injury // Anticancer Res. – 2003. – Vol. 23. – P. 5173–5180.
29. Catalino F, Scarponi S, Cesa F, et al. Efficacy and safety of intravenous S-Adenosyl-L-Methionine therapy in the management of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Drug Invest 1992;4(Suppl. 4):78–82.
30. Frezza M, Terpin M. The use of S-adenosyl-L-methiorline in the treatment of cholestatic disorders. A meta-analysis of clinical trials. Drug Invest 1992;4(Suppl. 4):101–08.
31. Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б., Зубрихина Г.Н. и др. Роль глутатионзависимых пероксидаз в регуляции утилизации липопероксидов в злокачественных опухолях // Биохимия. 2001. Т. 66. № 2. С. 273–278.
32. Wang L, Gloves J, Hepburn M, et al. Glutathione – S-transferase enzyme expression in hematopoietic cell lins implies a differential protective role for TI, and AI isoenzymes in erythroid and for MI in lymphoid lineages. Haematologica 2000;85(6):573–79.
33. Song Z., Barve S., Chen T. et al. S-adenosylmethionine (AdoMet) modulatesendotoxin stimulated interleukin-10 production in monocytes // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2003. – Vol. 284. – P. G949–G955.
34. Зубрихина Г.Н., Горожанская Э.Г., Добровольская М.М. и др. Оксид азота и супкроксиддисмутаза при интенсивной химиотерапии онкологических больных // Вестник интенсивной терапии. 2007. № 2. С. 14–18.
35. Thatishetty AV, Agresti N, O'Brien CB. Chemotherapy-induced hepatotoxicity. // Clin Liver Dis. 2013 Nov;17(4):671-86
36. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129. — Р. 512-521.
37. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Буеверов А.О., Матвеева И.И., Добровольская М.М. Возможности коррекции нарушений печеночного метаболизма при химиотерапии онкогематологических больных. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии — 2008. — № 5. — С. 9-15.
38. Программное лечение лейкозов под редакцией В.Г. Савченко, Москва – 2008, стр. 14-75.
39. Giordano CM, Zervos XB. Clinical manifestations and treatment of drug-induced hepatotoxicity. // Clin Liver Dis. 2013 Nov;17(4):565-73.
40. Watkins PB. Managing the risk of drug-induced liver injury. // Clin Pharmacol Ther. 2013 Dec;94(6):629-31.
41. Aubrecht J, Schomaker SJ, Amacher DE. Emerging hepatotoxicity biomarkers and their potential to improve understanding and management of drug-induced liver injury. // Genome Med. 2013 Sep 27;5(9):85.
42. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: практическое руководство. М., 2004. 720 с.
43. Иванников И.О. Общая гепатология. — М.: Медпрактика, 2003. —с. 197-220.
44. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — С. 386-423.
Google+